Около 3% человеческого генома составляют тандемные нуклеотидные повторы (ТНП) – участки повторяющихся нуклеотидов, характеризующиеся вариабельностью длины и состава мотива в различных локусах ДНК. По своему месту в составе хромосомы ТНП делятся на несколько групп: сателлитные, минисателлитные и микросателлитные ДНК последовательности. Сателлитные участки ДНК характеризуются очень большим количеством повторяющих нуклеотидов (в каждый повтор входит от 5 до 150 нуклеотидов), которые чаще всего располагаются в некодирующих теломерных и субтеломерных регионах хромосом. В случае с минисателитными ДНК последовательностями количество повторов варьирует в пределах 5-50 и размер каждого повтора в свою очередь может достигать 100 нуклеотидов. Микросателлитные регионы состоят из 5-30 повторов, каждый из которых содержит 1-5 нуклеотидов. Для всех типов ТНП характерна вариация длины мотива и количества повторов у разных людей.
В некоторых случаях экспансия нуклеотидных повторов в нестабильных участках генома может приводить к развитию болезней экспансии нуклеотидных повторов (БЭНП). Экспансией называется патологическое увеличение количества нуклеотидных последовательностей в нестабильных участках генома, приводящих к нарушению функции кодируемого белка и других протеинов. Так, в 1991 году впервые были описаны первые БЭНП: спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди) и синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла). На сегодняшний день обнаружено более 30 патологий, характеризующихся экспансией нуклеотидных повторов (Таблица 1).
Таблица 1. Распространенность различных форм БЭНП
| Заболевание | Повторы | Распространенность |
|---|---|---|
| Хорея Гентингтона | CAG | 10:100000 |
| Миотоническая дистрофия 1 типа | CTG | 1:7000 |
| Миотоническая дистрофия 2 типа | CCTG | 1:1830 |
| Болезнь Кеннеди | CAG | 1-42:100000 |
| Атаксия Фридрейха | GAA | 1:50000 |
| Боковой амиотрофический склероз, фронтотемпоральная деменция | GGGGCC | 0,4-0,8: 100000, 1.5:100000 |
| Окулофарингеальная мышечная дистрофия | GCN | 4,1-68,3: 100000 |
| Спиноцеребеллярная атаксия 1-3,6-8,10,12,17,36 типов | CAG/CTG | Точные цифры неизвестны |
| Гентингтон-подобное заболевание 2 типа | CAG | Редко |
| Дентаторубропаллидолюисовая атрофия | CAG | Редко |
| Синдром Мартина-Бела | CGG | Мужчины – 1:3600,женщин – 1:4000. |
| Синдром тремор/атаксии | CGG | 1:4000 мужчины, 1/7600 женщины |
| Болезнь Унферрихта — Лундборга | C4GC4GCG | Точных данных нет |
| Группа полиаланиновых заболеваний: синполидактилия 1, синдром Веста и др. | GCN | Редко |
*******
Исследование канадских ученых из Госпиталя для больных детей (The Hospital for Sick Children) и Центра зависимостей и психического здоровья (Centre for Addiction and Mental Health) показало, что расположенные в различных частях генома повторы ДНК вносят важный вклад в развитие шизофрении. Ранее виновниками шизофрении называли и мутации в отдельный генах, и нарушения обмена нейромедиаторов, и различные психологические и социальные факторы — скажем, уровень урбанизации.
*******
Группа исследователей из США и Канады обнаружила доказательства многократно повторяющихся, повторяющихся экспансий в геномах рака человека. В своей статье, опубликованной в журнале Nature, группа описывает поиск повторных расширений опухолей человека в банках данных, поддерживаемых Международным консорциумом генома рака и группой Атлас генома рака. Как отмечают исследователи, известно, что тандемные повторы (TR) в последовательностях ДНК участвуют в более чем 50 наследственных заболеваниях. И, как они также отмечают, большинство исследований, изучающих влияние данного TR, ограничиваются нейродегенеративными или неврологическими заболеваниями, не связанными с раком. Тем не менее, некоторые предшествующие исследования показали, что известно, что некоторые мутации происходят в последовательностях TR короткого тракта, что связано с микросателлитной нестабильностью . В этой новой работе исследователи более внимательно изучили ассоциации между последовательностями TR в раковых опухолях . Работа началась с поиска в наборах данных Международного консорциума генома рака и Атласа генома рака в поисках расширений соматических повторов в опухолевой ДНК для более чем двух десятков типов рака. Исследователи обнаружили 160 повторяющихся экспансий повторов (rRE). Они отметили, что все, кроме пяти, из обнаруженных, вероятно, были специфическими подтипами рака, которые часто появляются при нескольких типах распространенных видов рака, таких как рак яичников, почек и легких. Исследователи также провели полногеномное длинное и короткое секвенирование двух типов линий раковых клеток, которые они обнаружили в ходе первоначального поиска, — они изучили оба с помощью Expansion Hunter Denovo (EHdn) для измерения длины TR. Это показало, что примерно 72% повторных экспансий в опухолевой ткани приходится на длинные последовательности чтения.