Хронические воспалительные заболевания (рецидивирующий полихондрит, синдром Свита, узелковый полиартериит или гигантоклеточный артериит), или некоторые онкозаболевания (миелодиспластический синдром или множественная миелома) сходны по клиническим проявлениям, что затрудняет их диагностику. Исследователи из Национальных институтов здравоохранения США решили определить генетику этих заболеваний. Они обнаружили, что эти синдромы имеют общую причину на генном уровне.
Новый синдром, назвали VEXAS —vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory and somatic syndrome (связанный с вакуолями, ферментом E1 и X-хромосомой аутовоспалительный соматический синдром), объединивший ранее известные, вызывается мутациями в гене UBA1, кодирцющем фермент Е1 убиквитин (от англ. ubiquitous — «вездесущий») , небольшой белок, участвующий в регуляции внутриклеточной деградации других белков, а также в модификации их функций. (Убиквитинирование — это посттрансляционное ковалентное присоединение ферментами убиквитинлигазами одного или нескольких мономеров убиквитина к боковым аминогруппам белка-мишени. Присоединение убиквитина влияет на внутриклеточную локализацию белка или его активность, способствует или препятствует белок-белковым взаимодействиям. Однако первой открытой функцией убиквитина стала протеолитическая деградация белков, помеченных полиубиквитиновыми цепями, с помощью протеасомы 26S.. Ген этого фермента находится в Х-хромосоме. Присоединение убиквитина необходимо для внутриклеточной передачи сигналов и деградации белков. Известно, что убиквитинилирование вовлечено в регуляцию иммунного ответа.)
Ученые провели экзомное и геномное секвенирование более чем для 2500 человек с недиагностированными воспалительными заболеваниями, уделяя особое внимание генам, связанным с убиквитилированием. Они обнаружили 25 мужчин с соматическими мутациями, влияющими на метионин-41 (p.Met41) в UBA1. Фермент с такой мутацией терял каталитические свойства.
Большинство из этих 25 пациентов соответствовали клиническим критериям воспалительного синдрома (рецидивирующий полихондрит, синдром Свита, узелковый полиартериит или гигантоклеточный артериит), или гематологического состояния (миелодиспластический синдром или множественная миелома), или того и другого. Средний возраст начала заболевания — 64 года. Мутации обнаружили более чем в половине гемопоэтических стволовых клеток, включая миелоидные клетки периферической крови, но не в лимфоцитах или фибробластах. По мнению авторов, идентификация таких мутаций исключительно в соматическом состоянии говорит о том, что в клетках зародышевой линии они являются летальными. Тот факт, что мутация встречается только у мужчин, и все они больны, заставляет предположить, что женщин защищает дополнительный аллель во второй Х-хромосоме.
Чтобы проверить функциональную значимость мутации, у рыбок данио-рерио с помощью CRISPR-Cas нокаутировали ген, гомологичный человеческому UBA1. У рыбок также наблюдалось системное воспаление.
Вообще-то давно известна связь соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках с миелоидным раком, синдромами недостаточности костного мозга и другими тяжелыми заболеваниями. Теперь к этому списку можно добавить аутовоспалительные реакции.
Источники
Beck D., et al. // Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease // The New England Journal of Medicine, 2020, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2026834
Наука и лженаука.
